O corpo humano é constituído por uma grande parcela dos chamados tecidos moles, como músculos, gordura, tendões, ligamentos, vasos sanguíneos, nervos periféricos e outros tecidos.

Tumores malignos que atingem essas estruturas são chamados sarcomas de partes moles e possuem origem em células mesenquimais primitivas (um tipo de célula-tronco). Em relação a outros tipos de câncer, a incidência de sarcomas é considerada rara, ocorrendo geralmente na população adulta (50 a 65 anos).

Lipossarcoma

Dentre os sarcomas, o lipossarcoma é considerado um dos mais comuns, com uma representatividade de cerca de 20% de todos os sarcomas em adultos.

Esse tipo de tumor deriva de células precursoras de adipócitos, cuja função é armazenar gordura e formar o tecido adiposo. No entanto, devido a diversos fatores, como a genética, essas células podem sofrer mutações que provocam o seu crescimento e diferenciação desordenada, levando ao surgimento de tumores.

Em geral, o lipossarcoma se desenvolve em tecidos moles profundos de membros inferiores e partes retroperitoneais. De acordo com as características morfológicas típicas e características bioquímicas apresentadas em diferentes estágios de diferenciação dos adipócitos, o lipossarcoma pode ser dividido em três grupos: lipossarcoma bem diferenciado/desdiferenciado, lipossarcoma mixóide/de células redondas e lipossarcoma pleomórfico.

O lipossarcoma bem diferenciado/desdiferenciado é o mais incidente de todos os três, representando 40 a 45% de todos os casos da doença. Vários genes estão associados ao desenvolvimento desse tumor, em especial a superexpressão do gene MDM2.

O que é o gene MDM2?

O gene MDM2 codifica a produção da proteína MDM2 (mouse double minute 2) que possui uma importante função no organismo.

Mas para entendermos melhor a real importância desta proteína, precisamos antes compreender a função de outro fator: a proteína p53. A proteína p53 atua como um supressor tumoral, regulando a atividade do ciclo celular. Ou seja, desempenha um papel central na resposta celular que inclui a parada do ciclo, permitindo o reparo do dano no DNA ou a indução da morte celular. A perda da função da p53 pode levar à proliferação desordenada de células e surgimento de câncer.

O ponto-chave nesse mecanismo é que a proteína MDM2 exerce papel inibindo a atividade da p53. Em situações fisiológicas, esse é um processo importante para manter a estabilidade da multiplicação e morte celular.

No entanto, em lipossarcomas bem diferenciados ou desdiferenciados, há um superexpressão do gene MDM2 que resulta em inibição permanente do fator antitumoral p53, propiciando o descontrole do ciclo celular e desenvolvimento do lipossarcoma.

Embora a amplificação do gene MDM2 seja encontrada em alguns outros tipos de sarcoma, nos lipossarcomas bem diferenciados e desdiferenciados, a taxas de amplificação de MDM2 são excepcionalmente altas (>90%). Essa alta frequência de amplificação e superexpressão, juntamente com o fato de que esses eventos tendem a ocorrer de maneira mutua com as mutações de p53, corroboram a ideia de que o MDM2 representa um alvo terapêutico atraente para o tratamento do lipossarcoma.

O gene MDM2 como importante ferramenta diagnóstica

O diagnóstico dos diferentes tipos de lipossarcoma pode ser desafiador para os médicos patologistas devido às características sutis do tecido adiposo.

Estudos apontam que, onde há uma suspeita prévia histológica de tumor lipossarcoma bem diferenciado/desdiferenciado, as taxas de concordância da histologia com os resultados de amplificação de MDM2 são altas, acima de 90%. Estes resultados transformam a análise do gene MDM2 como uma importante ferramenta diagnóstica.

Atualmente, existem fármacos que atuam como inibidores da proteína MDM2, interrompendo sua ligação com a proteína p53. Assim, a ação da p53 tende a estabilizar induzindo a parada do ciclo celular. A identificação de alterações nesse gene pode ter um importante valor quanto ao direcionamento terapêutico a ser adotado no paciente, incluindo fármacos inibidores da MDM2.

Como metodologia laboratorial, a hibridização in situ fluorescente (FISH) é considerada o padrão ouro para identificação da alteração genética em MDM2 e apresenta alta sensibilidade diagnóstica.

O Grupo Diagnose é especialista nesse tipo de análise, além de contar com um corpo clínico especialista na área para garantir a precisão e segurança na geração dos seus resultados.

Nós, do Grupo Diagnose, assumimos o compromisso de trazer informações relevantes e de qualidade sobre o que há de mais moderno e atual em diagnósticos oncológicos.

Referência:

Oliner, J. D., Saiki, A. Y., & Caenepeel, S. (2016). The Role of MDM2 Amplification and Overexpression in Tumorigenesis. Cold Spring Harbor perspectives in medicine.

Thway, K., Wang, J., Swansbury, J., Min, T., & Fisher, C. (2015). Fluorescence In Situ Hybridization for MDM2 Amplification as a Routine Ancillary Diagnostic Tool for Suspected Well-Differentiated and Dedifferentiated Liposarcomas: Experience at a Tertiary Center. Sarcoma.

Weaver, J., Downs-Kelly, E., Goldblum, J. et al. (2008).Fluorescence in situ hybridization for MDM2 gene amplification as a diagnostic tool in lipomatous neoplasms. Mod Pathol.

Yang, L., Chen, S., Luo, P., Yan, W., & Wang, C. (2020). Liposarcoma: Advances in Cellular and Molecular Genetics Alterations and Corresponding Clinical Treatment. Journal of Cancer.