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Papel de genes da família MYC no prognóstico de Meduloblastoma

Os tumores cerebrais são a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer em crianças, sendo o meduloblastoma o tumor maligno mais comum nesta faixa etária. Segundo a Organização Mundial da Saúde, o meduloblastoma é classificado em quatro subgrupos moleculares, associados com diferentes resultados e estratégias terapêuticas.

Entre os quatro subgrupos, dois deles estão associados com anormalidades patogênicas nas vias de sinalização Wingless (WNT) e Sonic Hedgehog (SHH), associadas ao desenvolvimento, e dois subgrupos que são molecularmente menos caracterizados, e referidos como grupo 3 e tumores do grupo 4.

Esses subgrupos possuem características específicas relacionadas a diferenças na idade ao diagnóstico, sexo, histopatologia, incidência de doença metastática, mutações específicas, variação do número de cópias, perfis transcriptômico/metilação e desfechos clínicos. Essas diferenças têm sido associados a diferentes prognósticos.

Desta maneira, estudos realizados nos últimos anos apoiam o conceito de que o prognóstico do meduloblastoma deve incluir rotineiramente a investigação de biomarcadores moleculares, os quais podem melhorar o risco de estratificação destes pacientes com meduloblastoma.

Papel biológico do MYCN no meduloblastoma

As aberrações genômicas no meduloblastoma são poderosos marcadores de progressão e sobrevivência da doença. Neste sentido, a amplificação do gene MYCN é um importante biomarcador prognóstico deste tumor cerebral, que quando detectada, consegue ser usada para a estratificação dos subgrupos moleculares do meduloblastoma.

Desde a sua descoberta, os genes da família MYC (MYCC, MYCL, e MYCN) têm demonstrado desempenhar papéis essenciais nas células progenitoras durante o desenvolvimento embrionário, e em todas as células em proliferação após o nascimento.

O gene MYCN codifica um fator de transcrição oncogênico envolvido em muitos processos biológicos, como ciclo celular, apoptose, pluripotência de células-tronco neurais e evasão imune. MYCN é essencial para a proliferação das células progenitoras do cerebelo, durante o crescimento cerebelar normal e neoplásico. 

A amplificação dos genes desta família MYC é uma das alterações somáticas mais comuns no câncer, estimada estar presente em 28% dos cânceres.

Nos meduloblastomas, a expressão constitutiva e desregulada do  MYCN tem um papel central na patogênese deste tumor cerebral pediátrico. Amplificações e super-expressão de MYCN estão associadas a um pior prognóstico em meduloblastomas. Nestes tumores, a amplificação de MYCN foi observada em 7% no subgrupo SHH, 5% do Grupo 3, 6% do Grupo 4, e nestes casos conferem alta agressividade a estes tumores.

A presença de alterações genéticas da família MYC nos meduloblastoma é disseminada, mas subgrupo específica

Embora promova a proliferação em todos os subgrupos, os genes MYC desempenham diferentes papéis em cada um deles. O MYC está intrinsecamente ligado ao subgrupo 3, e amplificações MYC ocorrem em uma frequência muito maior (10% -17%) do que em qualquer outro subgrupo. Nestes tumores do grupo 3, MYC é super expresso quando comparado com os subgrupos SHH e grupo 4.

Estratificação citogenética para a identificação de pacientes com tumores agressivos

Embora o entendimento da patogênese molecular do meduloblastoma tenha avançado nas últimas duas décadas, a avaliação de risco continua a se basear apenas em parâmetros clínicos. 

Estudos recentes utilizando a técnica citogenética de hibridização in situ por fluorescência (FISH) sugeriram que aberrações genômicas distintas no tumor se correlacionam com o seu comportamento clínico. Tais parâmetros baseados em DNA são particularmente adequados para aplicações clínicas porque são estáveis, podem ser detectados de forma fácil, confiável e econômica em material de rotina fixado em formalina e embebido em parafina.

A análise FISH do MYC e dos loci MYCN, bem como os braços cromossômicos 17q e 6q fornecem informações prognósticas importantes para a estratificação de risco destes pacientes com meduloblastoma.

Também, a identificação de alteração genética do gene MYC pode permitir mais estratégias terapêuticas personalizadas. Nesta direção, a estratificação de risco usando os genes MYC pode ser usada para encontrar terapia-alvo MYCN para os meduloblastomas para os quais terapias atuais são inadequadas. Tal estratificação pode ser usada para a encontrar a proporção de pacientes para os quais a terapia máxima é apropriada e outros que podem sobreviver com terapia adjuvante de intensidade reduzida, e desta maneira, menos tóxica.

Além do meduloblastoma, a avaliação da amplificação MYCN é clinicamente relevante, já que muitas vezes é associada a desfechos adversos em outros pacientes com tumores cerebrais pediátricos, como gliomas de alto grau, tumores da região pineal, tumores rabdóides teratóides atípicos e ependimomas.

O Grupo Diagnose conta com o que há de mais moderno em termos de diagnósticos moleculares, como a hibridização in situ por fluorescência (FISH) para pesquisa de mutações MYC em amostras de tecido tumoral. Nossa missão é garantir a excelência dos seus exames, sempre com muita rapidez, exatidão e confiabilidade.

Nós, do Grupo Diagnose, assumimos o compromisso de deixá-los sempre bem-informados e atualizados, trazendo conteúdos relevantes e de qualidade para você.

Referências:

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Roussel MF, Robinson GW. Role of MYC in Medulloblastoma. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Nov 1;3(11):a014308. doi: 10.1101/cshperspect.a014308. PMID: 24186490; PMCID: PMC3808772.

Pfister S, Remke M, Benner A, Mendrzyk F, Toedt G, Felsberg J, Wittmann A, Devens F, Gerber NU, Joos S, Kulozik A, Reifenberger G, Rutkowski S, Wiestler OD, Radlwimmer B, Scheurlen W, Lichter P, Korshunov A. Outcome prediction in pediatric medulloblastoma based on DNA copy-number aberrations of chromosomes 6q and 17q and the MYC and MYCN loci. J Clin Oncol. 2009 Apr 1;27(10):1627-36. doi: 10.1200/JCO.2008.17.9432. Epub 2009 Mar 2. PMID: 19255330.

Shrestha S, Morcavallo A, Gorrini C, Chesler L. Biological Role of MYCN in Medulloblastoma: Novel Therapeutic Opportunities and Challenges Ahead. Front Oncol. 2021 Jun 14;11:694320. doi: 10.3389/fonc.2021.694320. PMID: 34195095; PMCID: PMC8236857.

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